L’origine du génotype

Le génotype désigne la constitution allélique d’un individu, pour les loci étudiés ou à une échelle plus large selon la question. Le phénotype correspond aux caractères observables, qui dépendent du génotype et de l’environnement. Un clone est une lignée issue de divisions cellulaires et génétiquement identique aux mutations près. La réplication de l’ADN puis la mitose conservent normalement le nombre et la composition des chromosomes. Dans un organisme, de nombreux tissus comportent ainsi des lignées cellulaires apparentées.

Une mutation survenue dans une cellule est transmise aux cellules qui en dérivent : un sous-clone apparaît. Dans un clone sans échange génétique extérieur, l’accumulation de mutations produit une diversité. Une mutation d’une cellule somatique peut rester limitée à une partie de l’organisme. Elle n’est pas automatiquement transmise aux enfants ; une transmission à la descendance sexuée suppose qu’elle soit présente dans un gamète participant à la fécondation. Une variation dans une région régulatrice peut modifier la quantité de produit d’un gène sans changer sa séquence codante.

Un dénombrement théorique de mutations doit préciser l’unité comptée. Si chaque division ajoute en moyenne deux événements de mutation et qu’une histoire clonale comprend mille divisions, l’attente est de deux mille événements. Cela ne donne ni deux mille gènes différents ni deux mille mutations présentes dans toutes les cellules finales. Une mutation précoce peut se retrouver dans beaucoup de cellules ; une mutation tardive dans un petit sous-clone. L’arbre de filiation cellulaire est donc nécessaire pour interpréter les observations.

Une cellule diploïde possède deux homologues de chaque paire, généralement d’origines parentales différentes. Après réplication, chaque chromosome comprend deux chromatides. La méiose comporte deux divisions pour une seule réplication. La première sépare normalement les homologues ; la seconde sépare les chromatides. Elle conduit à des cellules haploïdes. La fécondation réunit deux génomes haploïdes et rétablit la diploïdie. L’alternance méiose-fécondation maintient ainsi normalement le caryotype d’une espèce d’une génération à l’autre.

Le brassage interchromosomique résulte de la répartition des homologues lors de la première division. Pour deux loci portés par des paires différentes chez un double hétérozygote AaBb, les gamètes AB, Ab, aB et ab ont chacun une probabilité de 1/4 dans le modèle mendélien sans distorsion de ségrégation. Les orientations des paires sont indépendantes. La fécondation associe ensuite des gamètes d’origines indépendantes, ce qui multiplie les combinaisons possibles. Le brassage réassocie des allèles ; il ne crée pas, à lui seul, de nouveaux allèles.

Le brassage intrachromosomique correspond à des échanges entre chromatides non sœurs de chromosomes homologues en prophase de première division. Un crossing-over peut produire de nouvelles associations d’allèles sur une même chromatide. Deux gènes situés sur le même chromosome sont dits liés. Les gamètes parentaux conservent les associations initiales ; les recombinés présentent une autre association. Leur fréquence dépend de la liaison et des échanges survenus. Des gènes très éloignés sur un même chromosome peuvent donner des proportions proches de celles de gènes indépendants.

Les croisements de lignées pures, homozygotes aux loci étudiés, permettent de suivre des caractères. La dominance décrit le phénotype de l’hétérozygote pour un caractère défini : un allèle dominant ne devient pas plus fréquent simplement parce qu’il est dominant. Le système ABO illustre une autre situation : les allèles A et B sont codominants, tandis que O est récessif dans le modèle habituel. Un phénotype peut donc correspondre à plusieurs génotypes. Toute inférence doit annoncer son modèle et ses limites.

Un croisement-test utilise un individu homozygote récessif. Sous des conditions adaptées de dominance et de viabilité, les phénotypes descendants renseignent sur les gamètes du parent testé. Il faut identifier les catégories, totaliser les effectifs puis calculer les proportions, sans sélectionner seulement les catégories favorables à l’hypothèse. Si deux catégories majoritaires correspondent aux associations parentales et deux catégories minoritaires à des recombinaisons, une liaison génétique avec crossing-over fournit une interprétation possible. On doit connaître les associations parentales pour nommer correctement les catégories.

Dans une famille humaine, on raisonne à partir d’arbres généalogiques, de phénotypes et, si elles sont disponibles, de séquences. Pour un caractère récessif lié au chromosome X, un individu XY n’a habituellement qu’un exemplaire du locus porté par X : la notion de dominance entre deux allèles de ce locus ne s’applique pas de la même manière. Un père transmet son X à ses filles et son Y à ses fils dans le modèle chromosomique usuel. On distingue donc les transmissions autosomiques et liées au sexe.

Le séquençage d’un trio parents-enfant permet de suivre des variants et de repérer une variation apparemment nouvelle. Il faut vérifier la qualité de lecture et la région analysée avant de conclure à une mutation de novo. Pour un gène comme CFTR, de nombreux variants différents existent ; identifier une variation n’autorise pas à affirmer son effet clinique sans informations validées. Une analyse génétique familiale établit des probabilités ou des associations selon ses données. Elle ne remplace pas l’interprétation médicale et le conseil génétique.

Une non-disjonction correspond à une séparation anormale de chromosomes ou de chromatides. Elle peut produire des gamètes possédant un chromosome en trop ou en moins. Après fécondation avec un gamète normal, un zygote peut présenter une trisomie ou une monosomie. Ces anomalies compromettent souvent le développement ; leurs conséquences dépendent du chromosome concerné. Un crossing-over inégal peut, de son côté, entraîner une duplication sur une chromatide et une délétion sur l’autre. Les copies dupliquées peuvent diverger par mutations et contribuer à des familles multigéniques.

Erreurs fréquentes : appeler allèle un chromosome, confondre chromosome homologue et chromatide sœur, déduire une dominance de la fréquence d’un caractère, ou affirmer qu’une mutation somatique est automatiquement héréditaire entre individus. Dans un schéma de méiose, suis un locus à la fois puis les associations entre loci ; garde au maximum deux paires d’allèles pour les croisements de ce chapitre. Pour d’autres applications, ouvre S’entraîner à l’adresse /exercices.